Wo ist mein Impfausweis???

Teil 1: Geschichte der Impfungen
Teil 2: Wie unterscheiden sich Impfstoffe voneinander?
Teil 3: Vom Labor in den Arm
Teil 4: Beispiel "Japanische Enzephalitis"

Die Geschichte der Impfungen

Internat. Impfausweis

Hand aufs Herz – wie oft machen wir uns über Impfungen Gedanken?
Schließlich bemerkt man es nicht, wenn man wegen einer Impfung z.B. keine Grippe oder Masern bekommen hat. Also macht man sich in der Regel erst vor Fernreisen oder wenn man sich eine verunreinigte Wunde zugezogen hat, auf die Suche nach dem Impfausweis. Aber auch der Blick hinein schafft nicht immer Klarheit, ist es doch nicht ganz einfach den Überblick zu behalten gegen welche Infektion man sich mit welchem Impfstoff für wie lange schützen kann – und erst recht wann andere Maßnahmen zum Schutz vor Infektionen möglicherweise sinnvoller sind.

Das es verschiedene Arten von Impfstoffe (wie die sogenannten Lebend-(1) und Totimpfstoffe (2)) gibt, hat man vielleicht noch im Hinterkopf und auch das manche geschluckt und andere injiziert werden müssen ist insbesondere Menschen mit einem weniger guten Verhältnis zu Nadeln bekannt. Ob man aber intramuskulär (in einen Muskel), intradermal (in die Haut) oder subkutan (in das Bindegewebe unter der Haut) injizieren muss, welche Impfstoffe man kombinieren kann, nach welcher Zeit man bestimmte Impfungen auffrischen sollte oder wann man sich gegen welche Erkrankung überhaupt impfen lassen sollte, lässt sich nur individuell im Gespräch mit dem Arzt klären. Doch wie sind wir überhaupt zu Impfstoffen gekommen, worin unterscheiden sie sich und wie werden sie hergestellt?

Pockenerkrankung

Nach allgemeiner Auffassung beginnt die Geschichte der modernen Impfung meist Anno 1796 mit dem englischen Landarzt Edward Jenner. Zu seiner Zeit hatte man bereits beobachtet, dass sich Melkerinnen die sich mit den Kuhpocken infiziert hatten, nicht an den für den Menschen wesentlich gefährlicheren Pocken erkrankten. Daher infizierte er Patienten bewusst mit dem vergleichsweise harmlosen Kuhpocken-Erreger um sie vor den Pocken zu schützen. Aus dem Namen der Erreger für Kuhpocken, den Vaccinia-Viren (3) leitet sich daher auch der englische Begriff „Vaccination“ für Impfung ab. Allerdings wurde in der heutigen Türkei schon zuvor eine Impfung gegen Pocken mit Erregern aus menschlichen Pockenwunden praktiziert. Erste Berichte davon wurden bereits 1718 durch Lady Mary Wortley Montagu, Gattin des englischen Botschafters im osmanischen Reich, in England bekannt – ohne großen Effekt auf die damalige englische Ärzteschaft zu haben.

Historische Quellen legen nahe, das die Praxis der sogenannten Variolation, also der Impfung mit lebenden menschlichen Variolaviren, sogar bereits mehrere Jahrhunderte vor unserer Zeitrechnung in China und Indien angewendet wurde. Dabei wurde der Impfstoff durch Zermahlen des Schorfs von Pockenwunden infizierter Menschen gewonnen, bei denen der Krankheitsverlauf mild war. Die solchermaßen abgeschwächten Erreger wurden in Impfwunden eingebracht oder geschnupft und lösten bei gesunden Personen zumeist keine Erkrankung aus – allerdings nicht immer. Jedoch machte diese Maßnahme bei einer hohen Zahl von Infektionen Sinn, da das Risiko durch die Impfung zu versterben deutlich geringer war als durch die Erkrankung – welche bis heute nicht heilbar ist. Heute würden diese Impfungen als attenuierte Lebendimpfstoffe bezeichnet, also lebende Erreger die jedoch soweit abgeschwächt wurden, das sie bei gesunden Patienten nur eine Immunreaktion ohne die eigentliche Erkrankung auslösen und so das Immunsystem für den Kontakt mit den gefährlichen Wildtypen der Erreger vorbereiten.

Eine solche Praxis ist heutzutage zwar ethisch undenkbar und auch ein Impfstoff welcher direkt aus Wundsekret gewonnen wurde, käme wohl nicht einmal in die Nähe eines Patienten – aber auf lange Sicht spricht der Erfolg der Methode für sich. So sind die Pocken die erste Erkrankung welche von der WHO 1980 offiziell als eliminiert anerkannt wurde - die dafür notwendige weltweite Impfkampagne wurde jedoch mit moderneren Impfstoffen durchgeführt.

Allerdings dauerte es auch nach Jenner noch einige Zeit bis man überhaupt verstanden hatte, welcher Mechanismus Infektionen zugrunde liegt. Erst 1864 lieferte Louis Pasteur mit seiner Keimtheorie die Erklärung, dass Infektionskrankheiten durch mikroskopisch kleine Erreger ausgelöst werden. Dann ging es schnell voran und bereits kurz darauf beschrieb Robert Koch die Erreger von Milzbrand und Tuberkulose. Gegen Ende des 19. Jahrhunderts wurden bereits Impfstoffe gegen Milzbrand, Tollwut, Diphtherie und Tetanus entwickelt und angewendet, was die Grundlage dafür legte, das heute eine Vielzahl von Impfstoffen verfügbar sind.
Die aktuellen Impfempfehlungen der STIKO (Ständige Impfkommission) können auch auf der Internetpräsenz des Robert-Koch Instituts eingesehen werden und geben eine Übersicht, welche Impfungen allgemein empfohlen sind.

Wie unterscheiden sich Impfstoffe voneinander?

Die bekannteste Einteilung unterscheidet die Lebendimpfung von der Totimpfung. Beide haben gemeinsam, das Immunsystem durch die Präsentation von Antigenen (4), also spezifischen Oberflächeneigenschaften der Erreger, zur Bildung spezifischer Abwehrmechanismen gegen den Erreger anzuregen. Dies geschieht zwar auch bei einer Infektionserkrankung, jedoch dauert es bei dem ersten Kontakt mit einem fremden Antigen eine längere Zeit bis das Immunsystems zur Abwehr bereit ist – Zeit, die der Körper dann mitunter nicht hat. Da das Immunsystem jedoch eine Art Gedächtnis durch spezialisierte Lymphozyten (5) besitzt, ist es bei erneutem Kontakt mit dem Antigen nach einer Impfung schneller und effektiver zu Abwehr der Infektion bereit. Dies geschieht durch Beseitigung der Erreger durch spezialisierte Zellen und Proteine, sowie durch die Produktion von Antikörpern welche sich an die Antigene der Erreger binden und diese Inaktivieren und zur Elimination vorbereiten.

Bei einer Lebendimpfung sind die Erreger vermehrungsfähig aber soweit attenuiert, also abgeschwächt, dass sie bei gesunden Patienten keine Erkrankung mehr auslösen können. Durch die Vermehrungsfähigkeit besteht nach erfolgreicher Grundimmunisierung ein langanhaltender Schutz vor Erkrankungen. Zu den Lebendimpfstoffen gehören z.B. die als „MMR“ bekannte Kombinationsimpfung gegen Masern, Mumps und Röteln, sowie die Impfungen gegen Gelbfieber, Typhus, Varizellen (Windpocken), Rotaviren (Durchfallerreger), die BCG-Impfung (Bacillus Calmette-Guérin) gegen Tuberkulose sowie der bis 1988 verwendete Impfstoff gegen Poliomyelitis (Kinderlähmung).

Bei einer Impfung mit Totimpfstoffen kommen entweder inaktivierte Erreger, Bestandteile davon oder sogenannte Toxoide – ungefährliche Bestandteile von Giftstoffen - zum Einsatz, die nicht mehr vermehrungsfähig sind. Zu den Impfstoffen mit inaktivierten Erregern gehören z.B. jene gegen Influenzaviren (Grippe), Hepatitis A, Poliomyelitis (Kinderlähmung), Rabies (Tollwut), Pertussis (Keuchhusten) oder Cholera. Die Impfstoffe gegen Hepatitis B und das humane Papillomavirus (HPV) enthalten Virusbestandteile und gegen Tetanus (Wundstarrkrampf) und Diphtherie stehen Toxoidimpfstoffe zur Verfügung.

Zusätzlich zur aktiven Immunisierung mit Lebend- oder Totimpfstoffen ist es möglich, passiv zu immunisieren. Hierbei werden fertige Antikörper verwendet die sofort einsatzfähig sind, da sie nicht erst vom Immunsystem gebildet werden müssen. Allerdings bieten passive Immunisierungen keine anhaltende Immunität, da keine Gedächtnis-Lymphozyten gebildet werden – sind die Antikörper aufgebraucht oder abgebaut, besteht kein Schutz mehr. Streng genommen handelt es sich dabei also nicht um Impfungen. Passive Immunisierungen werden daher oft gleichzeitig mit aktiven Impfungen nach einer Infektion z.B. mit Tetanus oder Tollwut verwendet, wenn kein Impfschutz besteht. Die Antikörper werden dabei entweder aus menschlichem Blut gewonnen oder als monoklonale Antikörper auf gentechnischem Weg hergestellt.

Wie wirksam eine Impfung ist lässt sich nicht pauschal sagen. Während manche Impfungen einen langen und sicheren Schutz vor einem Krankheitsausbruch bieten, mildern andere lediglich die Symptome von Erkrankungen. Zudem verlieren manche Impfungen mit der Zeit an Wirksamkeit und sollten daher in regelmäßigen Abständen aufgefrischt werden. Die Serokonversion, also eine ausreichende Bildung von Antikörpern nach der Impfung eines Patienten, lässt sich durch den sogenannten Antikörpertiter nachweisen - nicht jedoch die Wirkung einer Impfkampagne auf die Gesamtbevölkerung. Da Vergleichsstudien zwischen einer geimpften und einer nicht-geimpften Gruppe ethisch nicht vertretbar sind, können die nötigen Daten nur indirekt gewonnen werden. Dies ist aus gesundheitsökonomischer Sicht ein Problem, da – stark vereinfacht ausgedrückt - abgewogen werden muss, ob die Kosten einer Impfkampagne unter denen einer Behandlung zusätzlicher Erkrankungen liegen. Der Begriff der Wirksamkeit ist je nach Blickwinkel gar nicht so einfach zu definieren und hängt von vielen individuellen und letztlich auch gesundheitspolitischen Faktoren ab.

Vom Labor in den Arm

Was macht Impfstoffe mitunter so teuer? Die Produktion eines Impfstoffes ist äußerst komplex, verläuft in vielen Schritten unter sterilen Bedingungen und ist für jeden Impfstoff unterschiedlich. Jedoch kann man vereinfacht einige grundsätzliche Methoden immer wieder finden. Der erste Schritt liegt im Auffinden und Isolieren eines geeigneten Impfstamms, der eindeutig definiert ist und im Labor und der Produktion stabil zu halten und so aufzubereiten ist, dass er keine Erkrankung mehr auslöst. Ist der Impfstamm aufbereitet, müssen geeignete Produktionsmethoden gefunden werden.

Während man Viren oft in angebrüteten Hühnereiern oder Zellkulturen anzüchtet, können bakterielle Erreger in Bioreaktoren kultiviert werden in denen die Zellen in einem speziellen Nährmedium unter definierten Bedingungen wie Temperatur, pH-Wert oder Sauerstoffgehalt heranwachsen. Jedoch gibt es Erreger, die nur schwierig zu kultivieren sind und nach besonderen Verfahren verlangen. So lassen sich einige Erreger nur in lebenden Tieren anzüchten, auch wenn versucht wird spezielle Zellkulturen oder gentechnische Verfahren zu entwickeln, die dies überflüssig machen. Daneben ist es möglich die Gene zur Produktion von Erregerbestandteilen in z.B. Hefezellen einzuschleusen um diese dazu zu bringen, diesen Bestandteil herzustellen ohne auf den eigentlichen Erreger zurückzugreifen.

Nach dem Anzüchten müssen die für den Impfstoff verwendeten Bestandteile, seien es lebende Erreger oder Antigen-tragende Bestandteile je nach weiterer Aufbereitung isoliert, inaktiviert und aufgereinigt werden. Hat man den Impfstoff an sich fertig gestellt, muss er noch in eine lagerungs- und verabreichbare Form gebracht werden, was z.B. durch den Zusatz von Adjuvantien zur Verstärkung der Immunreaktion, Stabilisatoren oder Konservierungsmitteln geschehen kann. Schließlich muss zur Qualitätskontrolle die Sterilität sicher gestellt sein und der Gehalt an Impfmaterial kontrolliert werden.

Ein Problem bei der Herstellung von Impfstoffen liegt darin, das viele Erreger mit der Zeit oder regional ihre Antigene verändern und daher saisonale Impfstoffe wie z.B. gegen die jeweils häufigsten Grippeviren eines Jahres, hergestellt werden müssen – und zwar jeweils für die Nord- und Sübhalbkugel. Zudem gibt es Erreger, bei denen es bisher nicht möglich war einen Bestandteil zu finden der in allen Serotypen (6) des Erregers vorhanden ist, sich nicht laufend verändert und technisch herstellbar ist.

Die meisten Impfstoffe werden durch intramuskuläre Injektion - zumeist in den Deltoideusmuskel des Oberarms - verabreicht, da im Muskelgewebe gute Voraussetzungen für die nötige Immunreaktion herrschen. Diese Immunreaktion ist es auch, die man nach einer Impfung manchmal an der Einstichstelle bemerken kann, da es dabei zu einer lokalen Reaktion mit gesteigerter Durchblutung kommt. Dies kann man als Rötung, Schwellung oder Erwärmung spüren und ist ein Zeichen der normalen Impfreaktion. Heftigere Reaktionen sind selten und haben ihre Ursache meist in allergischen Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffs wie z.B. Rückstände von Hühnereiweiss. Auch während einer Schwangerschaft sollten Impfungen nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden.

Diese Risikofaktoren sind den Betroffenen aber in aller Regel bekannt und damit auch gut in den Griff zu bekommen – sie sind daher nicht besonders als Begründung geeignet, Impfungen grundsätzlich abzulehnen. Wohin die sogenannte „Impfmüdigkeit“ führen kann, war in den letzten Jahren z.B. durch das gehäufte Auftreten der Masern zu sehen – einer schweren „Kinder“krankheit, deren Gefährlichkeit fast vergessen war.

Beispiel "Japanische Enzephalitis"

Verbreitungsgebiet JE

Der JE-Virus ist in Asien die häufigste Ursache einer viralen Enzephalitis - also einer Entzündung des Gehirns - mit jährlich ca. 30.000-50.000 gesicherten Fällen, welche in ca. 30% tödlich verlaufen. Er gehört zur Gruppe der Flaviviren, zu der auch die Erreger von Denguefieber, Gelbfieber und der West-Nil-Virus gehören. Auch wenn der Name eine geografische Beschränkung auf Japan suggeriert, kommt diese durch Moskitos übertragene Erkrankung in weiten Teilen Asiens vor.

Zwar verläuft die Infektion meist unbemerkt und ohne Folgen, aber vor allem bei Kindern und älteren Patienten kann es zu einer Enzephalitis kommen. Die Erkrankung beginnt nach einer Inkubationszeit (7) von 5-15 Tagen ähnlich einer Grippe mit Fieber, Erbrechen, Durchfall oder Muskelschmerzen. Im Verlauf können als Zeichen der Beteiligung des Gehirns Symptome wie Nackenstarre, Zittern, Lähmungen oder Krampfanfälle auftreten. Schwere Verläufe können bis zum Koma führen und enden dann oftmals tödlich. Eine endgültige Diagnose basiert aus der Bestimmung der Anzahl von Antikörpern im Blut oder Liquor (8).

Da bisher keine wirksame antivirale Therapie – und somit keine Heilmethode - verfügbar ist, beschränkt sich die Behandlung auf symptomatische Maßnahmen wie Flüssigkeitsgabe, Beatmung oder dem Schutz vor weiteren Infektionen. Jedoch kommt es auch bei fachgerechter Versorgung der Enzephalitis häufig zu Todesfällen und in etwa der Hälfte der überlebten Fälle bleiben schwere neurologische Folgeschäden zurück.

Verschiedene Impfstoffe gegen den JE-Virus wurden seit den 1930er Jahren entwickelt und in Impfprogrammen mehrerer asiatischen Staaten angewendet. Ein heutzutage verbreiteter Impfstamm zur Produktion von JE-Impfstoffen ist unter dem wenig anschaulichen Namen SA 14-14-2 bekannt. Schaut man sich die aufwändige Gewinnung dieses Impfstamms an, wird deutlich warum Impfstoffe sehr teuer sein können – bereits ohne auf die verwendeten Verfahren einzugehen, ist schon das Lesen anstrengend.

Der als Ausgangspunkt dienende Wildtyp SA 14 wurde aus Larven der Moskitoart Culex pipiens, durch mehrfache Infektionspassage in Mäusehirnen isoliert. Danach folgte eine aufwändige Präparation um einen Klon zu isolieren, der ein gutes Verhältnis von Attenuation zu Immunogenität aufwies. Dafür waren 100 Passagen in Hamsternierenzellen, sowie mehrfache Passagen in lebenden Mäusen und Hamstern, sowie jeweils Isolationsschritte in Hühnerembryozellen nötig. Nachdem der Impfstamm SA 14-14-2 etabliert war, wurde der Erreger in Kulturen aus PHK-Zellen vermehrt und nach der aufwändigen Anzucht isoliert und aufgereinigt.

Lange Zeit konnte man den Erreger für die Impfstoffproduktion nur in Gehirnen lebendiger Mäusejungen anzüchten, wobei für jede Impfdosis eine große Zahl an Tieren geopfert werden musste. Die Produktion von Impfstoffen in Mäusehirnen ist jedoch mittlerweile durch die Anzucht in Zellkulturen obsolet geworden.

So wird auch der einzige in Deutschland seit 2009 für volljährige Personen zugelassene Impfstoff (IC51, Handelsname Ixiaro®) in Kulturen aus sogenannten Verozellen, auf Basis des inaktivierten Virusstamms SA 14-14-2 gewonnen. Die Impfung wird in 2 Dosen im Abstand von 28 Tagen in die Muskulatur des Oberarms verabreicht. Wie lange der Impfschutz anhält ist nicht genau bekannt, es wird jedoch eine Auffrischungsimpfung nach 3-5 Jahren empfohlen.

Durch die Schwere der Erkrankung und die fehlenden ursächlichen Behandlungsmöglichkeiten, stellt sich die Frage, ob eine Impfung gegen den JE-Virus vor einer Reise sinnvoll ist. Zwar hängt das individuelle Risiko einer Infektion dabei vom Reiseziel, der Reisedauer und lokalen Jahreszeit, Vorerkrankungen, Aktivitäten am Reiseziel sowie den eigenen Maßnahmen zu Abwehr von Moskitos (wie Moskitonetze, Repellents und adäquater Bekleidung) ab – aber trotzdem kann bereits der Stich eines einzelnen infizierten Moskitos ausreichen um die Erkrankung auszulösen.

Vor einer Reise in bestimme Länder Südostasiens wird daher vom Auswärtigen Amt eine Impfung empfohlen, deren Kosten für Privatreisende oft von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen werden. Dies sollte jedoch vorher abgeklärt werden, da der Preis pro Impfdosis derzeit bei ca. 85€ liegt – also immerhin 170€ ohne das Arzthonorar.

(1) - Lebendimpfstoffe enthalten abgeschwächte aber lebendige Erreger
(2) - In Totimpfstoffen sind inaktivierte Erreger oder Bestandteile davon enthalten
(3) - Vacca = Kuh
(4) - Herleitung aus dem englischen „Antibody generating“, also Stoffe die eine Antikörperbildung auslösen
(5) - Zellen des Immunsystems, die zu den weißen Blutkörperchen gehören
(6) - Subtypen innerhalb einer Erregerart
(7) - Die symptomlose Zeit zwischen der eigentlichen Infektion und dem Ausbruch der Erkrankung
(8) - Liquor oder Hirnwasser ist die Flüssigkeit, welche das Gehirn und Rückenmark umgibt


Bildquelle "Pockenerkrankung" CDC
Bildquelle "JE Verbreitungskarte" CDC


(27. August 2011 - tho)

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